1. ANÁLISIS DE RIESGOS DE NITROSAMINAS
Dado el perfil toxicológico de las N-nitrosaminas, su presencia en el medicamento impacta directamente en su calidad y seguridad. Para evitar la presencia de este tipo de impurezas, las agencias sanitarias han solicitado a los titulares de comercialización de medicamentos innovadores, genéricos u OTC la evaluación del riesgo de formación de nitrosaminas en todos los medicamentos de uso humano obtenidos mediante síntesis química.
Según las directrices propuestas por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y por el Grupo de Coordinación de Procedimientos Descentralizados y de Reconocimiento Mutuo de Medicamentos de Uso Humano (CMD) (EMA/189634/2019 y EMA/428592/2019), el análisis de riesgos de nitrosaminas se llevará a cabo evaluando la potencial formación de nitrosaminas en distintos puntos de la fabricación del medicamento. En concreto, se revisará la potencial formación de nitrosaminas en la síntesis del principio activo, en la fabricación del medicamento y también en los procesos de reutilización de solventes, degradación del principio activo, acondicionamiento del producto terminado o en los potenciales procesos de contaminación cruzada.
1. Priorización de los productos en base a los criterios recogidos en EMA/189634/2019 y EMA/428592/2019
2. Análisis de riesgos de nitrosaminas:
- Riesgo de formación de nitrosaminas en síntesis de principio activo
- Riesgo de formación de nitrosaminas en fabricación de producto terminado
- Riesgo de formación de nitrosaminas por contaminación cruzada
- Riesgo de formación de nitrosaminas por reutilización de solventes
- Riesgo de formación de nitrosaminas por degradación de principio activo
- Riesgo de formación de nitrosaminas por material de acondicionamiento primario
En caso de que, en efecto, se confirme su presencia, será necesario implementar cambios en la ruta de síntesis del medicamento con el fin de eludir la formación de estas impurezas y garantizar la calidad del producto.
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1. Análisis de riesgos de nitrosaminas en base a la información disponible sobre:.
- Síntesis de principio activo
- Proceso de fabricación de producto terminado
- Procesos de contaminación cruzada
- Reutilización de solventes y catalizadores homogéneos
- Procesos de degradación de principio activo
- Material de acondicionamiento primario
En caso de que el análisis de riesgos de nitrosaminas sugiera la presencia de nitrosaminas:
2. Estudio de purga o mitigación (estimación de la eliminación de la impureza a través del proceso de fabricación del medicamento)
3. Cálculo de límites toxicológicos para la nitrosamina. Estos límites son específicos para la vía de administración y son el punto de partida para la realización de test confirmatorios en el laboratorio analítico.