TOXICOLOGÍA DEL MEDICAMENTO

Dado el perfil toxicológico de las N-nitrosaminas, su presencia en el medicamento impacta directamente en su calidad y seguridad. Para evitar la presencia de este tipo de impurezas, las agencias sanitarias han solicitado a los titulares de comercialización de medicamentos innovadores, genéricos u OTC la evaluación del riesgo de formación de nitrosaminas en todos los medicamentos de uso humano obtenidos mediante síntesis química.

Según las directrices propuestas por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y por el Grupo de Coordinación de Procedimientos Descentralizados y de Reconocimiento Mutuo de Medicamentos de Uso Humano (CMD), el análisis de riesgos de nitrosaminas se llevará a cabo evaluando la potencial formación de nitrosaminas en distintos puntos de la fabricación del medicamento. En concreto, se revisará la potencial formación de nitrosaminas en la síntesis del principio activo, en la fabricación del medicamento y también en los procesos de reutilización de solventes, degradación del principio activo, acondicionamiento del producto terminado o en los potenciales procesos de contaminación cruzada.

 1. Análisis de riesgos de nitrosaminas:

  • Riesgo de formación de nitrosaminas en síntesis de principio activo
  • Riesgo de formación de nitrosaminas en fabricación de producto terminado
  • Riesgo de formación de nitrosaminas por contaminación cruzada
  • Riesgo de formación de nitrosaminas por reutilización de solventes
  • Riesgo de formación de nitrosaminas por degradación de principio activo
  • Riesgo de formación de nitrosaminas por material de acondicionamiento primario

«En caso de que, se confirme la presencia de nitrosaminas de forma analítica, será necesario implementar cambios en la ruta de síntesis del medicamento con el fin de eludir la formación de estas impurezas y garantizar la calidad del producto.»

En Dalia Global contamos con una amplia y actualizada base de datos de excipientes que nos permite realizar evaluaciones precisas ahorrando tiempo

Los estudios de extracción controlada permiten identificar y cuantificar las impurezas extractables, es decir, las impurezas derivadas del material de acondicionamiento o bien del material polimérico utilizado en los procesos de fabricación del medicamento y que podrían migrar del material al producto farmacéutico en condiciones severas de utilización.

El análisis de riesgo toxicológico realizado sobre los resultados del estudio de extracción permitirá definir la presencia real de cada impureza extractable en la dosis máxima del medicamento. Este análisis de riesgos se realizará utilizando valores toxicológicos específicos para cada impureza extractable y considerando siempre la vía de administracion del medicamento. Finalmente, en base a los resultados del análisis de riesgo toxicológico se planteará la necesidad de realizar estudios de lixiviables, que permitirán confirmar la presencia o ausencia de impurezas extractables en condiciones normales de utilización, asegurando así la calidad del producto y su seguridad para el paciente

  • Estimación de cantidad de extractable en dosis máxima diaria de producto
  • Cálculo de umbrales toxicológicos para cada extractable
  • Análisis de riesgos

    «En función del riesgo obtenido: estudios de simulación (sobre el material polimérico); estudios de lixiviables (sobre el producto)»

    Servicios Dalia Global

    Diseño de estudios adicionales

    • Cálculo de umbrales toxicológicos para cada extractable
    • Análisis de riesgos
    • Diseño estudios adicionales, si es necesario (estudios de simulación en el material polimérico o estudios lixiviables en el producto)

Para garantizar la calidad del producto farmacéutico es necesario controlar la presencia de impurezas, procedentes de los procesos de síntesis o de degradación del API o del producto terminado.

La identificación de impurezas, la cualificación toxicológica de aquellas que superen su especificación y el desarrollo de métodos analíticos son las herramientas disponibles para controlar la presencia de impurezas y asegurar la eficacia y seguridad del producto farmacéutico.

En Dalia realizamos análisis de riesgos de impurezas orgánicas en función de la normativa ICH Q3A/B, evaluando el riesgo toxicológico y garantizando la seguridad para el paciente

Las impurezas mutagénicas son compuestos orgánicos capaces de interaccionar con el ADN y producir alteraciones que, en última instancia, podrían derivar en procesos cancerígenos.

Para controlar la presencia de este tipo de impurezas en el producto terminado se ha desarrollado la normativa que propone una estrategia a seguir para identificar las impurezas reales y potenciales que podrían aparecer en un producto, así como para evaluar su perfil mutagénico y su correspondiente límite toxicológico. Además, en los casos en los que se sospeche de la presencia de una impureza mutagénica superando su umbral toxicológico establecido, será necesario justificar su ausencia en el producto bien a través de estudios de purga o bien mediante los test analíticos de confirmación correspondientes.

Servicios Dalia Global

1. Identificación de impurezas reales y potenciales que podrían formarse en la ruta de síntesis del principio activo o en su degradación

2. Evaluación del perfil mutagénico y genotóxico de las mismas mediante:

  • Datos bibliográficos
  • Toxicología computacional
  • Estudios experimentales (in vitro/in vivo)

3. Caracterización del riesgo: cálculo de límites toxicológicos para impurezas con potencial mutagénico.

4. Definición de estrategia de control para impurezas con potencial mutagénico. Confirmación mediante test analíticos o estudios de purga de la presencia/ausencia de impurezas mutagénicas. Propuesta de cambios en la ruta de síntesis.

En Dalia contamos con un equipo de toxicólogos y químicos orgánicos con amplia experiencia en el análisis de riesgos de impurezas mutagénicas de acuerdo a la normativa ICH M7.

La presencia de disolventes orgánicos puede impactar directamente en la calidad del producto, de ahí la necesidad de su estricto control. Las normativas de disolventes ofrecen estrategias de control de solventes a través de análisis de riesgos en base a los valores PDE establecidos y a las ingestas estimadas para cada uno de ellos.

Cuando el análisis de riesgo no permita descartar el riesgo, los test analíticos de confirmación permitirán garantizar que los niveles de disolventes se encuentren dentro de los límites de seguridad para el paciente.

En Dalia realizamos análisis de riesgos de disolventes residuales en función de la normativa ICH Q3C, evaluando el riesgo toxicológico y garantizando la seguridad para el paciente. 

La Directiva ICH Q3D tiene como objetivo limitar y controlar la presencia de impurezas elementales (“metales pesados”) en los medicamentos para asegurar su calidad y seguridad. Para ello, es necesario realizar un análisis de riesgos mediante un enfoque por producto final o por componentes.

El Análisis de Riesgos de impurezas elementales debe basarse en:

– Identificar todas las posibles fuentes de contaminación (API, excipientes, proceso de fabricación, agua o acondicionamiento primario)

– Analizar las impurezas elementales que pueden estar potencialmente presentes en el producto

– Evaluar los niveles de impurezas elementales y compararlos con los límites establecidos

– Establecer estrategias para controlar los niveles de impurezas para asegurar que no se superan los límites

En Dalia realizamos el Análisis de riesgos de Impurezas Elementales ICH Q3D de cualquier producto en base a los enfoques propuestos, evaluando la mejor opción posible en función del tipo de producto, información disponible y necesidades del cliente.

El término exposición diaria permitida (PDE) se definió según la EMA como: «El valor PDE representa una dosis específica de la sustancia que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo se expone a esta dosis o por debajo de ella todos los días durante toda su vida».

Desde la publicación en 2014 de las «Directrices sobre el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas», el valor PDE ha sido un valor toxicológico determinante en industria farmacéutica. Los expertos de Dalia tienen una amplia experiencia en la determinación de valores límites de sustancias activas, tanto valores PDE como sus análogos ADE.